Nesmírně talentovaný pravý obránce začal svoji kariéru v římském Laziu. V začátcích se do sestavy dostával jen sporadicky ale o jeho talentu nebylo pochyb.
Do základní sestavy Biancocelesti se Loro dostal až v roce 2006 a svůj první start v Serii A si připsal proti Fiorentině, která tehdy vyhrála 1:0.
Lorenzo se pravidelně zabydlel v sestavě Lazia a fanoušci v něm viděli nového Alessandra Nestu. S Laziem se De Silvestri podíval také do Ligy Mistrů, kde si mohl zahrát proti takovým týmům jako Real Madrid nebo Werder Brémy.
Během sezony 2008/09 ovšem chtěl aby Lazio bylo konkurenceschopné v lize, a v případě, že vedení jeho požadavek nesplní, Lazio opustí. Tím si získal nevoli fanoušků a i prezidenta Lotita a stal se nechtěným. Tohoto faktu využila Fiorentina a talentovaného mladíka před sezonou 2009/10 De Silvestriho koupila.
Ve Fiorentině debutoval 26. září 2009, když Viola porazila Livorno 1:0.
| Sezona | Klub | Soutěž | Zápasy | Góly |
| 2010/2011 | Fiorentina | Serie A | 0 | 0 |
| 2009/2010 | Fiorentina | Serie A | 26 | 1 |
| 2008/2009 | Lazio | Serie A | 27 | 0 |
| 2007/2008 | Lazio | Serie A | 24 | 0 |
| 2006/2007 | Lazio | Serie A | 2 | 0 |
| 2005/2006 | Lazio | Serie A | 0 | 0 |
| 2004/2005 | Lazio | Serie A | 0 | 0 |
| 2003/2004 | Lazio | Serie A | 0 | 0 |
| Celkem | Serie A | (8 sezon) | 79 | 1 |
| Celkem | Fiorentina | (2 sezony) | 26 | 1 |