Mario Alberto Santana, rodák z Comodory Rivadavie, začínal s fotbalem v týmu San Lorenzo v rodné Argentině, kde působil od roku 1999. Brzy mu však kombinace modročervených pruhů na dresu začala být příliš těsná. Naštěstí pro něj si ho všiml severoitalský tým SSC Venezia, která s ním podepsala v lednu 2002 smlouvu prakticky ihned poté, co platný kontrakt v San Lorenzu vypršel. V Benátkách se ale příliš neohřál, po čtyřech odehraných zápasech se přesunul směrem na jih, do Palerma.
Růžový dres oblékal s roční přestávkou, kdy byl poslán sbírat zkušenosti do Chieva po tři léta. Odehrál 91 zápasů a vstřelil čtyři branky, v Chievu se za 28 zápasů trefil celkem třikrát. Palermo navíc vytáhl spolu s borci, jako byli Luca Toni nebo Andrea Barzagli mezi elitu do Serie A.
Tento výkon nemohl ujít pozornosti Joseho Pekermana, kouče národního týmu Argentiny při skládání nominace na Pohár Konfederace 2005. Debut si odbyl krátkým pobytem na hřišti už o rok dříve, 18. srpna 2004 proti Japonsku.
Na Fifa Cupu byl sice členem širšího kádru a mnoho se na hřišti neukázal, přesto však svým dílem přispěl k zisku stříbrných medailí. Za reprezentaci si zahrál i v kvalifikaci na MS 2006 a nebýt dlouhodobých zdravotních problémů, možná by hrál pravidelně dodnes. Počet startů za národní tým se zastavil prozatím na sedmi, připsal si i premiérovou branku.
Do Fiorentiny se dostal v létě 2006, vlivem bolestivého zranění bederního obratle z března toho roku, které si přivodil ještě v dresu Palerma, v zápase Poháru UEFA proti Schalke však v následující sezoně odehrál pouhých šest zápasů s bilancí jedné gólové trefy.
Sezona 2007/2008 se však stala jeho prozatím zdaleka nejúspěšnější. Odehrál v Serii A 26 zápasů, vstřelil šest branek a co víc, protáhl Fialky až do semifinále Poháru UEFA, kde nestačily až na betonáž skotských Glasgow Rangers. Pět milionů investovaných euro se tak Viole v tomto ročníku přímo královsky vyplatilo.
Následující ročník odehrál pouze z poloviny. V únoru díky poraněným kolenním vazům pro něj sezona skončila, do sestavy se znovu vrátil až v nynější sezoně, v zápase předkola LM proti Sportingu Lisabon.
V této sezoně dostává zatím nadmíru příležitostí, nejen kvůli zraněným křídelním hráčům. Jeho přesné centry však stále marně hledají gólového adresáta, ale v Champions League se mu již podařilo gólově se prosadit v zápase proti Debrecínu. Touto trefou zajistil veledůležité tři body pro Fiorentinu a opět ukázal, že v kontinentálním poháru může být velice platným hráčem.
| Sezona | Klub | Soutěž | Zápasy | Góly |
| 2009/2010 | Fiorentina | Serie A | 26 | 3 |
| 2008/2009 | Fiorentina | Serie A | 20 | 1 |
| 2007/2008 | Fiorentina | Serie A | 26 | 6 |
| 2006/2007 | Fiorentina | Serie A | 8 | 1 |
| 2005/2006 | Palermo | Serie A | 28 | 0 |
| 2004/2005 | Palermo | Serie A | 30 | 3 |
| 2003/2004 | Chievo | Serie A | 28 | 3 |
| 2002/2003 | Palermo | Serie B | 33 | 1 |
| 2001/2002 | Venezia | Serie A | 4 | 0 |
| 2001/2002 | San Lorenzo | Primera División (Arg.) | 12 | 0 |
| 2000/2001 | San Lorenzo | Primera División (Arg.) | 17 | 1 |
| 1999/2000 | San Lorenzo | Primera División (Arg.) | 4 | 1 |
| Celkem | Serie A | (8 sezon) | 170 | 17 |
| Celkem | Fiorentina | (4 sezony) | 80 | 11 |