Odchovanec AC Milan, své první zkušenosti sbíral na hostování ve třetí lize, nejprve Pizzighettone, potom Cremonese. Svými výkony si vysloužil zájem Cagliari, které jej z Milána vykoupilo a dalo mu příležitost v první lize. Davide Astori se záhy stal oporou zadních řad celku ze Sardinie a během šesti sezon na Cagliari se probojoval i do italské reprezentace.
Dlouho se spekulovalo o jeho velkém přestupu, nakonec jej zlanařilo AS Roma, kde však vydržel pouhý rok, neprosadil se dle očekávání a čekal jej návrat do Cagliari. Fiorentina však v hráče měla důvěru a vzala si jej na hostování s opcí na přestup, kterou po po povedené sezoně uplatnila. Po dvou sezonách v dresu fialek se po odchodu Gonzala Rodrigueze stal novým kapitánem.
Měl se stát základním stavebním kamenem Pioliho Fiorentiny, do budoucna se s ním počítalo i ve vedení klubu. Jenže pak přišla ta zpropadená neděle 4. března 2018 v Udine…